導(dǎo) 讀
古語有云，藥毒不分家，砒霜更是以毒入藥的重要代表，但其作用機理始終不為人知，進而導(dǎo)致人們對砒霜入藥戰(zhàn)戰(zhàn)兢兢。近日，中國福建醫(yī)科大學(xué)的盧坤平教授等人在著名學(xué)術(shù)期刊《Nature Communications》發(fā)表的一項研究結(jié)果徹底打破了這方面研究的空白，他們發(fā)現(xiàn)了砒霜，即三氧化二砷（ATO），跟全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合使用治療多種癌癥的機制！以后“砒霜抗癌”再也不是謠傳了！
其實“砒霜治病”由來已久，中醫(yī)古方多有記載砒霜對昏睡病、肺結(jié)核的良好效果，有許多科學(xué)家進而展望利用砒霜徹底消滅腫瘤。然而，這一切似乎僅停留在民間療法、猜想、臨床統(tǒng)計的層面，缺乏準確的機理描述使砒霜的作用眾說紛紜，相關(guān)研究也只能畏首畏尾。
曾經(jīng)，Beth Israel Deaconess醫(yī)學(xué)中心（BIDMC）癌癥中心的Pier Paolo Pandolfi醫(yī)學(xué)博士團隊證實ATO與ATRA聯(lián)用對急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）有一定效果，可將APL的治療從高度致命轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨瓤芍斡臓顟B(tài)，但對其作用機制不明所以。
現(xiàn)在，同屬BIDMC癌癥研究所的盧坤平教授團隊發(fā)現(xiàn)ATO與ATRA是通過摧毀Pin1蛋白來抑制癌癥驅(qū)動途徑，也就是說，只要腫瘤細胞中存在Pin1蛋白，砒霜就是它的克星！
在談ATO對腫瘤細胞的殺傷作用前，得先說說腫瘤發(fā)展過程中Pin1酶扮演了什么角色。Pin1酶是肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶，可改變磷酸化蛋白質(zhì)的功能，從而激活超過40種癌癥驅(qū)動蛋白，是癌癥信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的主要調(diào)節(jié)因子，同時還能使超過20種腫瘤抑制蛋白失活。
Pin1酶在大多數(shù)人類癌癥中過度活化，在癌癥干細胞中特別活躍，是驅(qū)動腫瘤起始、進展和轉(zhuǎn)移進程的限速酶。
最重要的是，Pin1的表達與細胞分裂能力成正比，也就是說，對癌細胞這種分裂旺盛的細胞來說，Pin1總是過表達，因此，針對Pin1的藥物，包括ATO與ATRA聯(lián)用，總能準確摧毀腫瘤細胞，同時將對高分化的組織細胞的副作用降至最低！
那么，ATO與ATRA究竟對Pin1做了什么呢？ATO進入腫瘤細胞后，可強力非共價結(jié)合Pin1活性位點，滅活多種癌蛋白，激活許多腫瘤抑制因子，抑制癌細胞生長，但同時會引起細胞表面通道蛋白降解，引起ATO抗性。另一方面，ATRA也可以直接抑制和降解Pin1，但效果一般。
然而其能激活水通道蛋白9（AQP9），增加細胞對ATO的攝取，解除了細胞對ATO的抗性，二者的協(xié)同作用抑制了Pin1的功能和自我更新，使抗癌效果有效擴增，阻斷了多種致癌途徑。簡單來說，ATRA會為ATO打開并穩(wěn)定進入腫瘤細胞的通道，而ATO就借此摧毀Pin1，進而殺滅癌細胞。
不僅如此，ATO與ATRA聯(lián)用還解決了一個困擾個體靶向治療發(fā)展的大問題—耐藥性。我們知道，目前的療法依舊無法有效地靶向腫瘤起始細胞和癌癥干細胞（TIC / CSC），而TIC / CSC是造成腫瘤起始、生長、轉(zhuǎn)移和耐藥性的原因。
在TIC / CSC中，Pin1是一種關(guān)鍵的驅(qū)動因子，也是癌癥中獨特的藥物靶點。研究人員發(fā)現(xiàn)，Pin1能夠高度富集乳腺TICs / CSCs，促進其自我更新和腫瘤的發(fā)生，而ATO與ATRA聯(lián)用靶向Pin1就意味著是同時阻斷多種癌癥驅(qū)動途徑并消除TICs/CSCs，從而從根源上阻斷腫瘤耐藥性。
這項研究在細胞層面解釋了ATO與ATRA對腫瘤的作用機制，為多種癌癥的治療提供了一種極具前景的低毒性選擇，也為Pin1抑制劑的研究提供了新方向。
同時，我們也明白，藥毒本一家的中醫(yī)思想并非空穴來風(fēng)，毒藥的準確應(yīng)用，對疾病的治療同樣重要，這也是新藥研究方向的進一步開拓，我們期待有更多的新發(fā)現(xiàn)為腫瘤患者帶來新希望。
