「你打新冠疫苗了嗎？」 變成了不少人見面的問候語。
打完疫苗后，很多朋友會(huì)有疑問：多久能夠產(chǎn)生抗體？產(chǎn)生抗體就不會(huì)被感染了嗎？需要檢測抗體嗎？
大家似乎默認(rèn)打了疫苗一定會(huì)產(chǎn)生抗體，但接種新冠疫苗后，一定能產(chǎn)生抗體嗎？
01
首先介紹一個(gè)專業(yè)名詞：中和抗體陽轉(zhuǎn)率
是指疫苗在人群中引起機(jī)體免疫應(yīng)答，也就是產(chǎn)生中和抗體的比例。
目前公布的數(shù)據(jù)顯示，國藥集團(tuán)新冠滅活疫苗的中和抗體陽轉(zhuǎn)率為 99.52%，這也就意味著有 0.48% 的人接種新冠疫苗后無法產(chǎn)生抗體。
可見，接種疫苗 ≠ 產(chǎn)生抗體！
無法產(chǎn)生足夠中和抗體的現(xiàn)象也稱為疫苗的無反應(yīng)性（non-responsiveness）。
無反應(yīng)性是指接種者在初次接種或加強(qiáng)接種后無法產(chǎn)生足夠的保護(hù)性抗體的反應(yīng)。
疫苗接種的無反應(yīng)性并不少見，有研究表明乙肝疫苗接種人群中約 2% ~ 10% 會(huì)出現(xiàn)該現(xiàn)象
02
為什么有些人對疫苗無反應(yīng)呢？
只需搞清楚疫苗誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體的機(jī)制，無法產(chǎn)生抗體的原因就一目了然。
目前市場上的疫苗主要有三種設(shè)計(jì)方法：全微生物法、亞單位法、基因法。
它們之間的區(qū)別在于是使用整個(gè)病毒或細(xì)菌，還是僅使用觸發(fā)免疫系統(tǒng)的微生物組成部分，或者僅僅使用提供制造特定蛋白質(zhì)指令的遺傳材料而不是整個(gè)病毒。
但無論接種哪種疫苗后，機(jī)體內(nèi)都將存在弱化或滅活的（部分）抗原。這種弱化版本的病毒不會(huì)在接受疫苗的人身上引起疾病，但卻會(huì)促使機(jī)體免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)，產(chǎn)生保護(hù)性抗體 —— 中和抗體。
因此，影響中和抗體產(chǎn)生的兩大關(guān)鍵因素就呼之欲出了：1.抗原；2.免疫功能！
03
無法產(chǎn)生足夠中和抗體的原因？
基于以上兩個(gè)因素，造成機(jī)體對疫苗免疫應(yīng)答低下無法產(chǎn)生足夠中和抗體的原因歸納如下：
01 抗原失效
很多狗血的人為因素都會(huì)造成疫苗接種后體內(nèi)不能存在有效的抗原。
比如近日被報(bào)道的一系列日本疫苗接種的低級錯(cuò)誤：將近千劑輝瑞疫苗因放在室溫 3 小時(shí)導(dǎo)致疫苗失效、護(hù)士不慎把生理鹽水當(dāng)成疫苗進(jìn)行接種、未能成功將疫苗灌入注射器而注射空氣等。
02 不同抗原的特異性
多種疫苗都會(huì)出現(xiàn)無應(yīng)答現(xiàn)象，但這種現(xiàn)象是否有抗原特異性還存在爭議。
有研究人員進(jìn)行了相關(guān)研究：首先對蜱傳腦炎 (TBE) 疫苗無應(yīng)答者和既往有 TBE 接種史但乙肝疫苗無應(yīng)答者進(jìn)行 TBE 和流感疫苗的再次接種。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在原先 TBE 疫苗無應(yīng)答人群中，再次接種后 TBE 抗體滴度仍然很低，但能檢測到大量流感抗體。相反，在乙肝疫苗無應(yīng)答者中，TBE 和流感兩種抗原均能誘導(dǎo)機(jī)體的體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生大量中和抗體。這些數(shù)據(jù)表明，針對 TBE 的無應(yīng)答現(xiàn)象具有嚴(yán)格的抗原特異性。
也有研究發(fā)現(xiàn)在乙型肝炎疫苗無反應(yīng)人群中，HLA-DR 亞型（HLA-DRB1 和 HLA-DQB1）所占比例很高，說明這種抗原特異的無反應(yīng)性很可能與遺傳因素有關(guān)。
在新冠病毒疫苗接種方案、接種指南未作具體規(guī)定之前，年初首批接種的醫(yī)護(hù)人員收到的通知是第二針在接種第一針后間隔 14 天。但隨著新冠疫苗研究數(shù)據(jù)的持續(xù)更新，接種方案也在不斷調(diào)整以期望有更好的免疫效果、產(chǎn)生更多的中和抗體。
2021 年 03 月 29 日國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》中推薦新冠病毒滅活疫苗 2 針基礎(chǔ)免疫的接種間隔為 3 ~ 8 周（21 ~ 56 天）。
初次及再次免疫應(yīng)答抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律
兩次免疫的間隔時(shí)間會(huì)影響機(jī)體的免疫應(yīng)答的效果，若間隔時(shí)間過短導(dǎo)致初次免疫沒有達(dá)到最佳效果，免疫的持久性、抗體陽轉(zhuǎn)的水平、抗體平均值等各項(xiàng)指標(biāo)都會(huì)受到影響，從而顯著降低疫苗的免疫成功率。因此，遵循免疫程序進(jìn)行接種是保證產(chǎn)生足夠抗體、疫苗接種有效安全的關(guān)鍵。
04 年齡
《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南（第一版）》指出對于 60 歲及以上人群，目前新冠病毒疫苗 Ⅲ 期臨床試驗(yàn)研究納入高齡人群的數(shù)量有限，暫無公開的疫苗對該人群的保護(hù)效力數(shù)據(jù)。但從 Ⅰ/Ⅱ 期臨床研究數(shù)據(jù)和發(fā)表的文章可知，與 18-59 歲人群相比，60 歲及以上人群接種后中和抗體滴度明顯偏低，但中和抗體陽轉(zhuǎn)率相近，提示疫苗雖然對 60 歲以上人群也保護(hù)作用有限，但仍建議接種。
對疫苗低應(yīng)答者 / 無應(yīng)答者最常出現(xiàn)在 60 歲以上的人群中，這種現(xiàn)象很可能是由免疫衰老導(dǎo)致的。
衰老會(huì)引起機(jī)體免疫系統(tǒng)的改變，例如較幼稚的 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞的減少，終末分化的記憶 T 細(xì)胞的增多等。因此對于老年人而言，同樣的疫苗引起的免疫應(yīng)答卻較弱，產(chǎn)生抗體較少，疫苗效果差。即使隨后進(jìn)行加強(qiáng)接種，保護(hù)性的中和抗體水平只會(huì)衰減的更快，保護(hù)期縮短。雖然目前數(shù)據(jù)顯示中和抗體在高齡人群體內(nèi)持續(xù)時(shí)間縮短了，但并沒有發(fā)現(xiàn)抗體的親和力也就是抗體的質(zhì)量與年齡的相關(guān)性。
雖然目前新冠疫苗的研究還不夠多，但是有學(xué)者用其他疫苗做了相關(guān)研究。研究人員比較了老年人（平均 68 歲）和年輕人（平均 24 歲）對日本腦炎（JE）疫苗的的免疫應(yīng)答反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年人體內(nèi)的抗體效價(jià)顯著較低，其中 40％以上對 JE 疫苗接種幾乎沒有反應(yīng)。
05 其他原因造成的免疫系統(tǒng)功能減弱
在患有自身免疫缺陷疾病或服用免疫抑制藥物進(jìn)行治療的人群中，往往會(huì)發(fā)生接種疫苗后因免疫功能低下導(dǎo)致免疫應(yīng)答減弱，不能產(chǎn)生足夠的抗體。
同時(shí)，慢性疾病、過度肥胖、心臟病、二型糖尿病、某些癌癥或骨關(guān)節(jié)炎都會(huì)對免疫系統(tǒng)有直接影響，導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)。
04有什么辦法提高抗體的產(chǎn)生嗎？
1：開發(fā)新的疫苗配方，比如添加同時(shí)針對先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的佐劑；
2：對易發(fā)生疫苗無反應(yīng)的人群注射更高劑量的疫苗，或進(jìn)行多次補(bǔ)種；
3：改變免疫途徑，例如從肌肉注射到皮內(nèi)注射；有研究表明老年人接種流感疫苗時(shí)，皮內(nèi)注射后產(chǎn)生的抗體滴度明顯比肌肉注射要高。
4：識別和鑒定無反應(yīng)現(xiàn)象的預(yù)測標(biāo)志物，并基于已有的炎癥和免疫抑制因子建立算法從而預(yù)測個(gè)體發(fā)生無反應(yīng)現(xiàn)象的概率，從而針對性的制定免疫策略
目前新冠疫苗的接種建議、免疫間隔時(shí)間和疫苗設(shè)計(jì)在一定程度上對很多特殊人群不太友好。但隨著對新冠疫苗研究的不斷深入，相信在不久的將來必將針對不同的風(fēng)險(xiǎn)群體制定更個(gè)性化的疫苗策略和疫苗設(shè)計(jì)方案，以保證更高的疫苗效力。
參考文獻(xiàn)：
[1] Ursula Wiedermann, Erika Garner-Spitzer, and Angelika Wagner, Primary vaccine failure to routine vaccines: Why and what to do? Human Vaccines & Immunotherapeutics, 12:1, 239-243; 2016.
[2] Saqib Walayat, Zohair Ahmed, Daniel Martin, Srinivas Puli, Michael Cashman, Sonu Dhillon, Recent advances in vaccination of non-responders to standard dose hepatitis B virus vaccine, World J Hepatol, 7(24): 2503-2509; 2015.
[3] Petra Zimmermann, Nigel Curtisa, Factors That Influence the Immune Response to Vaccination, Clinical Microbiology Reviews, 32(2); e00084-18;2019.
